Kern war von 1993 bis 2010 Leiter des Verlags der St.-Johannis-Druckerei im mittelbadischen Lahr; der Firma gehörte er bereits seit seiner Lehrzeit an. Im Alter von 65 Jahren gründete er seinen eigenen Verlag mediaKern, den er – seit 2012 unter dem Dach des Kawohl Verlags (Wesel) – bis zuletzt leitete.
Für sein verlegerisches Hauptanliegen, das Evangelium auf zeitgemäße Weise unter die Leute zu bringen, konnte er eine Reihe prominenter Autorinnen und Autoren gewinnen, unter ihnen den Fernsehmoderator Peter Hahne. Dessen 2004 im Johannis-Verlag erschienenes Buch „Schluss mit lustig“ stand ein Jahr lang auf Platz eins der "Spiegel"-Bestsellerliste und erreichte eine Gesamtauflage von knapp einer Million Exemplare. 2010 hatte der SCM-Verlag den Johannis Verlag übernommen.
Hahnes 2015 bei mediaKern veröffentlichtes Buch „Niemals aufgeben!“ war dem Börsenverein zufolge das meistverkaufte christliche Sachbuch des vergangenen Jahres. Von 2003 bis 2006 war Karlheinz Kern auch Vorsitzender der Vereinigung Evangelischer Buchhändler und Verleger (VEB).
